Sažetak: U toku poslednjih pet godina, od kada smo prešli u privatnu praksu, nastavili smo sa odredjivanjem antitela na receptore za TSH. Do sada smo uradili 775 testova i obradili 260 bolesnika. Koristili smo TRAb human, BRAHMs. Istraživanje smo primenili na 192 bolesnika od nelečene imunogene hipertireze i 37 od iste bolesti u remisiji. Kako je predmet ovog istraživanja bio TRAb negativna tireotiksikoza detaljno smo obradili ovu grupu. Najviše je bilo 13 bolesnika sa Plummer-ovom bolešću (4 sa toksičnim adenomom, 7 sa polinodoznom toksičnom strumom i 2 sa diseminovanom tireoidnom autonomijom), 9 sa destrukcijom tireoideje (8 sa bezbolnim tireoiditisom, 1 sa postpartalnim tireoiditisom i 1 sa tireoidnim infarktom) i 5 sa amiodaronom uslovljenom hipertireozom. Dijagnoze su postavljane na bazi kliničkih znakova i simptoma, koncentracije "slobodnog" tiroksina i "ultrasenzitivnog" TSH, ehosonografije štitaste žlezde i scintigrafije sa Tc 99m pertehnetatom. Na kraju je analizirana vrednost pojedinih metoda u dijagnostici i diferencijalnoj dijagnozi pojedinih entiteta TRAb negativne hipertireoze.

Uvod:

Hipertireoza (hipertireoidizam) je u principu povećana funkcija štitaste žlezde. Ona može da bude posledica pojačanog rada čitave žlezde (difuzna hipertireoza), ili samo jednog njenog dela – fokalna hipertireoza. Što se tiče prirode same bolesti, može da bude autoimuna, tj izazvana antitelima na TSH receptor, ili autonomna, tj posledica autonomnog rada delova tkiva (toksični adenom, multifokalna tireoidna autonomonija, diseminovana tireoidna autonomija). Sem ovih poremećaja, često se javlja u toku destrukcije tireoidnog tkiva (destruktivni tireoiditisi, bolni i bezbolni) povećana koncentracija tireoidnih hormona u krvi (hipertiroksinemija), što nekada može da imitira pojačanu funkciju štitnjače. Najzad, usled pojačanog unosa joda u organizam, najčešće lekova sa visokim sadržajem joda (amiodaron) takodje može da se javi visoka koncentracija tireoidnih hormona.

Do nedavno je autoimuna hipertireoza imala pozitivan nalaz antitela na TSH receptore u oko 75 do 90% slučajeva, tj bila je lažno negativna u 10-25% (1,2,3,4,5,6 ). Uvodjenjem TRAb druge generacije, praktično više nema TRAb negativnih bolesnika. Naime, svi TRAb pozitivni bolesnici imaju autoimunu hipertireozu, Graves- Bazedovljevu bolest (7,8,9).

Mi smo u toku poslednjih 5 godina jednoj većoj grupi bolesnika sa povišenim tiroksinom u krvi uz maksimalno suprimiran TSH, odredjivali i antitela na TSH receptore. Prikazujemo rezultate ove studije.

Metode:

Ispitivani bolesnici

Ispitivanje smo uradili u 260 osoba. Od toga broja bilo je 33 muškarca i 227 žena. Najmladji bolesnik imao je 17 godina a najstariji 76. Grupa se sastojala od 245 bolesnika sa raznim vrstama hipertireoidnog sindroma i 15 eutireoidnih bolesnika (11 bez strume, 4 sa nodoznom strumom) koje smo koristili kao kontrolnu grupu.

Metode ispitivanja

Svi su bili klinički pregledani od strane iskusnog tireoidologa. Svima je odredjena koncentracija "slobodnog" tiroksina i TSH, najmanje dva puta. I FT4 i TSH su odredjivani fluoroimunološkom (FT4) i fluoroimunometrijskom netodom (TSH ultra) kompletima firme Walac, Finska. Karakteristike kompleta, normalne vrednosti i druge performanse objavili smo ranije (10).

Svi bolesnici su bili i ultrazvučno pregledani (aparat firme Siemens sa sondom od 7.5 MHz), a većini bolesnika je uradjena i scintigrafija štitaste žlede (kamera Open Diacam Siemens, obeleživač Tc 99m pertechnetate). Scintigrafija je radjena u Službi nuklearne medicine, od strane iskusnog nuklearca (dr Kosta Nikolić).

Antitela na receptore za TSH odredjivali smo imuno luminescentnom medotodom firme BRAHMs, sada Thermo, sa kojom imamo dugogodišnje iskustvo (11,12). Kao pozitivne vrednosti smo smatrali one iznad 2 IU/l, mada su u ovom radu svi bili preko 3-4.

Rezultati:

Rezultate ispitivanja smo prikazali tabelarno i grafički, a za one koji su predstavljeni slikama (scintigrafije, ehosonografija) smo odabrali pojedine primere za ilustracuju. Kao predmet studije izabrani su samo bolesnici koji su bili TRAb negativni.

Tabela 1. Struktura bolesnika po dg, ukupan broj testiranih i ukupan broj TRAb testova

Tabela 2. Struktura bolesnika sa TRAb negativnom hipertireozom

Slika 1. Scintigram, ehosonogram i laboratorijski rezultati bolesnice sa Bazedoljevom bolešću
TSH 0.01 mU/l: FT4 78 pmol/l; TRAb 77 IU/l

Slika 2. Scintigram i rezultati hormona i TRAb kod jedne bolesnice
sa destruktivnim tireoiditisim u fazi tranzitorne hipertireoze
UTSH 0.01 mU/l; FT4 76 pmol/l; TRAb 0.4 IU/ml

Slika 3. Scintigram štitaste žlezde i rezultati hormona i TRAb kod jednog bolesnika
sa diseminovanom tireoidnom autonomijom
TSH 0.05 mU/l; FT4 16.8 pmol/l; TRAb 0.9 IU/l

Diskusija:

Ogroman napredak dijagnostičke tehnologije u tireoidnoj patologiji u poslednjih 10-ak godina nažalost je išao daleko ispred znanja u ovoj oblasti. Danas gotovo da nema doma zdravlja koji nema mogućnosti da radi ehosonografiju štitaste žlezde i odredjivanje "svih" in vitro parametara: od hormona (ukupnih i slobodnih) pa do svih imunoloških i tumorskih markera. Često takvu dijagnostiku indikuju lekari koji nemaju edukaciju iz tireološke endokrinologije, hirurzi, sa svojim "minimumima obrade", lekari opšte prakse pa i sami pacijenti. Kada se dobije neki rezultat nastane prava panika da li su rezultati normalni, danas kompjuteri sami bolduju ili naglase da je rezultat izvan normalnog opsega. Često se i pre postavljanja dijagnoze već odredjuje terapija. Praktično povišen T4 znači pojačan rad štitaste žlezde, a ovaj opet zahteva lek tiastat za njegov tretman. Naravno postupak treba da bude obrnut: pacijent se javlja lekaru zbog tegoba koje ima, lekar na osnovu znakova i simptoma bolesti obavlja (ili odredjuje da se obavi) najracionalnjiju primenu dijagnoznih metoda, najzad postavlja  dijagnozu i odredjuje terapiju.

Na našem terenu (joj suficitnom ili sa korigovanim jodnim deficitom)(13), najčešći entitet hipertireoidnog sindroma je Graves-Basedowljeva bolest, posle nje dolazi Plummerova bolest sa svojim podgrupama (toksični adenomom, multinodozna toksična struma, sa mikronodoznom varijantom i vrlo retko diseminovana toksična autonomija). Ovo sve spada u grupu tireotoksikoza, tj ima za uzrok pojačanu funkcije štitaste žlezde. Destruktivni tireoiditisi (bolni i bezbolni) u jednoj fazi svoje evolucije prolaze kroz tranzitornu hipertireozu. Najzad, amiodaronom indukovane hipertireoze se ne razlikuju mnogo od destrukcije drugim činiocima (virusima, autoantitelima) ali imaju znatno duži tok.

Mi smo u ovoj kliničkoj studiji pokazali da od 209  bolesnika sa aktivnom hipertireozom kojima smo odredjivali antitela na TSH receptore njih 28 (13%) imaju "TRAb negativnu hipertireozu", odnosno nemaju Graves-Basedowljeva bolest. Od njih 13 imaju Plummerovu bolest, 9 tranzitornu hipertireozu (u toku bezbolnog tireoiditisa 8, i jedan u toku pospartalnog), 5 indukovane amiodaronom, 1 izazvan raspadom u toku hemoragične infarceracije (14). Ovde se radi samo o bolesnicima koji su u nekoj fazi tretmana smatrani za imunogenu hipertireozu, odnosno odredjivanjem TRAb je ova bolest isključena. Jasno ispoljen toksični adenom ili subakutni, De Quervain-ov tireoiditis, nisu zahtevali odredjivanje TRAb, njihova klinička slika i primena znatno jevtinijih metada (scintigrafija, SE) bili su dovoljni za dijagnostiku. Takodje, ovaj rad se ne može posmatrati ni sa epidemiološkog aspekta: činjenica da smo imali 181 bolesnika sa aktivnom (nelečenom) Graves-ovom bolešću, a samo 13 sa autonomnom hipertireozom, ne može da posluži za izvlačenje zaključaka o zastupljenosti tih entiteta. O tome smo precizno objavili podatke iz tireoidnog registra koji se vodio kod nas (za Region Timočke Krajine) od 1970 do 2005 godine (15).

Literatura:

1. Becker W., Reiners Ch., Borner W.: Immunologische Kriterien zur Differentialdiagnose von Schilddrusenerkrankungen, Therapie Woche, (1985), 35:1167-1176.
2. Becker W., Borner W.: Therapeutische Konsequenzen aus der Pathogenese der Hyperthyreose, Die Medizinische Welt, (1986), 37:649-653.
3. Henning: TRAK-Assay, Prilog uz prospekt, Berlin, 1987.
4. Kozak B., Lauterbach W., Ledda R., et al.: Sonographic patterns and TSH-receptor autoantibody titers in immunogenic and non-immunogenic thyrotoxicosis before and after radioiodine therapy, European Nuclear Medicine Congress, London, 1985.
5. Orgiazzi J., Madec A.M.: Stimulateurs thyroidiens autres que la TSH, Ann Endocr (Paris), (1982), 43:509-519.
6. Paunković N., Miladinović J., Pavlović O.: Determination of  TSH-receptor autoantibodies in different phases of Graves-Basedow disease. European Nuclear Medicine Congress, Goslar, 198
7. Morgenthaler NG, Struck J, Weglohner W, Hollidt JM, Bergmann A, Dumon JE. Application of affinity immobilized human  recombinant TSH-receptor for the routine measurement of autoantibodies in patients with Graves’ disease. ETA ’98, Athens,    Abstract 138.
8. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, et al. Second generation assay for thyroropin receptor antibodies  has superior diagnostic sensitivity for Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:90-97.
9. Morgenthaler NG. New assay systems for thyrotropin receptor antibodies. Curr Opin Endocrinol 1999; 6:251-260.
10. Paunković J., Paunković N. Odredjivanje koncentracije TSH senzitivnim i ultrasenzitivnim metodama. Sastanak podružnice SLD, Pirot, 1996. Predavanje po pozivu.
11. Paunkovic N, J. Paunkovic. Diagnostic sensitivity of two radioreceprtor assays (TRAK-Assay and TRAK dyno human) for detection of TSH-receptor antibodies.Nuclear Medicine Review, 6 (2): 119-122, 2003.
12. Paunkovic J., Paunkovic N. Does Autoantibody-negative Graves’ disease exist? A second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res 2006,38:48-52.
13. Paunkovic J., Aleksic Z., Mitov A., Aleksic A., Paunkovic N. The researc of iodine status in East Serbia (Tmok region) – thyromobil project. Journees Internationale d’endocrinologie clinique, Paris, 2002, poster 13.
14. Paunković N., Paunković Dž. Tranzitorna hipertireoza kao posledica hemoragičnog tireoidnog infarkta u toku tomboembolijske bolest – prikaz bolesnika. Medicinski Glasnik, 14 (30): 7-10, 2009.
15. Paunkovic N., Paunkovic J.The follow-up of incidence of autoimmune hyper and hypothyroidism in Eastern Serbia during 24 years, ETA meeting, Edinburgh, 2003. p. 100, abstr P-132.