Sažetak: Danas je opšte prihvaćeno da su antitela na TSH receptore sa stimulatornim delovanjem glavni etio-patogenetski činilac u Gavesovoj bolesti. I pored toga, odredjivanje ovih autoantitela nije našlo svoje mesto u kliničkoj praksi. Cilj ovog saopštenja je mesto detekcije TRAb u kliničkom protokolu za dijagnozu, diferencijalnu dijagnozu i praćenje efekata lečenja u menadžmentu Gravesove bolesti.
Za potvrdjivanje dijagnoze autoimune hipertireoze potrebno je odrediti TRAb u krvi. Treba koristiti senzitivnu i specifičnu metodu (TRAb human). Ovo posebno važi kod bilesnika bez oftalmopatije.
Za diferencijalnu dijagnozu hipertireoze prema neimunogenim formama: tireoidna autonomija, fokalna i diseminovana., prema destruktivnim tireoiditisima u hipertireoidnij fazi. Za diferenciranje od kontaminacije jodom i hipertireoidnih stanja izazvanih lekovima sa visokim sadržajem joda - amjodaron.
Za detekciju istovremene pojave imunogene i autonomne forme hipertireoze.
Za praćenje povišenih TRAb i ulaska u remisiju (imunološku) ili najavi recidiva.
Za testiranje kod trudnica i predikciju neonatalne hipo i hipertireoze.

Ključne reči: TRAb, Graves-ove bolest, klinička primena

Odredivjanje antitela na TSH receptore (TRAb) u dijagnozi i diferencijalnoj dijagnozi autoimune hipertireoze
Antitela na TSH receptore (TSH R-Ab, TRAb) detektabilna su kod autoimunih formi hipertireoze. Zahvaljujući visoko senzitivnim i specifičnim metodama koje se danas primenjuju u dokazivanju TSH R antitela (1,2), praktično sve autoimmune forme su TSH-R Ab pozitivne. Nema lažno negativnih rezultata (3). Drugim rečima TRAb negativne vrste hipertireoze nisu autoimmune – nisu Graves-Bazedovljeva bolest.

Naravno, drugo je pitanje da li je potrebno u dijagnoznom postupku Bazedovljeve bolesti svim pacijentima odredjivati TRAb. Mi mislimo da je korisno odrediti ih pre početka Th, težina hipertireoze izgleda da korelira sa visinom ovih antitela. Ovu incijalnu vrednost TRAb koristiti dalje za „follow-up“.

Za diferencijalnu  dijagnozu  praktično, bolesnici od hipertireoze sa oftalmopatijom biće uvek TRAb pozitivni – odnosno imunogena priroda hipertireoze je već potvrdjena i bez dokazivanja TRAb.

Medjutim, u diferencijalno-dijagnoznom postupku bolesnicima od hipertireoze ali bez oftalmopatije, potrebno je odrediti TRAb, i u slučaju negativnog nalaza isključiti imonogenu hipertireozu - potrebno je ispitati u smislu druge vrste hipertireoze:

Autonomna hipertireoza – toksični adenom, diseminovana tireoidna autonomia  - neimunogene forme, TRAb su negativne.(4)
Destruktivni tireoiditisi - bolni i bezbolni, TRAb su negativni
Hipertireoze izazvane visokim količinama joda ili lekovima koji sadže jod (Amiodaron) su TRAb negativne (4)

Kombinovane autoimmune i autonomne forme hipertireoze mogu biti TRAb pozitivne i  TRAb negativne, zavisi u kojoj se fazi bolesti odredjuje TRAb, tj dali je pojava TRAb simultana ili sukcesivna (5)

Odredjivanje TRAb sa ciljem praćenja medikamentnog (tireostatskog) lečenja – „follow-up“
Medikamentno lečenje ima za cilj ulazak u remisiju bolesti. Za praćenje ovog kretanja ka remisiji može da se koristi normalizacija hormona, predhodno povišenog tiroksina (ukupnog ili slobodnog), ili TSH, „ultrasenzitivnog“, predhodno suprimiranog. Posle završetka medikamentnog lečenja , obično 12-18 meseci, nastaje pojava remisije, privremena ili trajna. Ovo je tzv endokrinološka remisija.

Medjutim, ako se želi praćenje imunološke remisije, neophodo je odredjivanje i praćenje koncentracije antitela na TSH receptore. Nažalost, ova antitela kod svih obolelih se ne gube iz cirkulacije, naime svi oboleli nisu „imunološki responderi“, mada se koncentracija hormona normalizuje pod terapijom- naime svi oboleli su „endokrinološki responderi“.

Indikacija sa ciljem terapijskog „follow-up“ vrši se kontinuiranim odredjivanjem TRAb, obično na 1-2 meseca. Dolazi do postepenog pada do normalizacije, TRAb, doduše samo kod dela pacijenata, tj samo kod „imunoloških respondera“. Oboleli od ove vrste hipertireoze (Graves) koji nisu respoderi, normalizuju kliničke simtome i znake hipertireoze, ali će po ukidanju terapije ponovo ispoljiti bolest, tj perzistencija TRAb u cirkulaciji ukazuje na očekivanje pojave bolesti, neće nastati „imunološki odgovor“- predikcija relapsa (6). U praktičnom smislu može se samo odrediti TRAb na početku lečenja, incijalna vrednost, i pred ukidanje. Ukoliko je tada negativna, može se računati da je pacijent „imunološi responder“. Ovo je naravno uprošćen postupak, u pincipu bolji nego nikakav. Ukoliko je TRAb pozitivan na ukidanju naravno bolest u remisiju neće ući.

Kontinuirano odredjivane TRAb u toku medikamentne terapije u naših 25 bolesnika prikazali smo na grafikonu 1.

Grafikon 1. Kontinuirano praćenje TRAb u toku medikametne terapije na 2 meseca kod 25 bolesnika – responderi i neresponderi

Odredjivanje TRAb u trudnoći
Antitela na TSH receptore, kao i sva IgG antitela, prolaze kroz placentu. U krvi novorodjenčeta obično budu pozitivna 20-ak dana. Za to vreme mogu da izazovu razna klinička stanja: neonatanlu hipotireozu (ukoliko spadaju u grupu „blokantnih“ TSH-R antitela), odnosno neonatalnu hipertireozu (ukoliko spadaju u stimulantna TSH-R antitela). Važno je ova stanja razlikovati od urodjene atireoze, odnosno od „prave“ hipertireoze, jer su oba stanja trazitorna. Naime, kongenitalna hipotireoza (detektuje se neonatalnim screenigom TSH) mora da se leči doživotnom suspstitecijom tiroksinom, dok je neonatalna hipotireoza trazitorna, izazvana je samo prisustvom antitela koja su iz cirukacije majke prošla u cirkulaciju neonatusa, i tamo će biti u tranziciji, dvadesetak dana, i posle toga će se i koncentacije TSH odnosno tiroksina u krvi deteta normalizovati. Drugim rečina ova hipotireoza ne zahteva terapiju.

Slično se odnosi i na neonatalnu hipertireozu: stimulatorna TSH-R antitela prolaskom kroz placentu u krv deteta izazivaju brago povišenje tiroksina u krvi, takodje samo prolazno, odnosno izazivaju imunogenu tranzitornu hipertireozu koja takodje ne zahteva (tireosupresivno) lečenje.

Zaključak
Izneli smo naše mišljenje na osnovu iskustva od preko 35 godina koje imamo u odredjivanju antitela na receptore za TSH. Kritički smo sagledali ovu metodu i korist koji ona ima u kliničkoj primeni.

Literatura

1. Costagliola S, Morgenthaler NG, Hoermann R, Badenhoop K, et al. Second generation assay for thyroropin receptor antibodies has superior diagnostic sensitivity for Graves’ disease. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:90-97.
2. Morgenthaler NG. New assay systems for thyrotropin receptor antibodies. Curr Opin  Endocrinol 1999; 6:251-260.
3. Paunkovic N, Paunkovic J, Aleksic Z, Nikolic D, Aleksic A.: TSH-receptor antibodies "negative Graves' disease" - reevaluation of diagnosis. J Endocrinol Invest  24 (Suppl to No 6), 2001; 90 (abstr 179). 27thAnnual  Meeting of the European Thyroid Association, Warsaw, 2001.
4. Paunkovic J., Paunkovic N. Does Autoantibody-negative Graves’ disease exist? A         second evaluation of the clinical diagnosis. Horm Metab Res 2006,38:48-52.
5. Paunkovic N., Paunkovic J.: Associated Graves’ and Plummer’s disease. Hellenic   Journal of Nuclear Medicine, 6(1): 44-47,2003.
6. Paunkovic J., Paunkovic N: Predictive value of TSH receptor antibodies for relapse in paients with Graves’ disease treated by anti-thyroid drugs. Europ J Nucl Med 1998; 25(8):1119 (abstr PS-541), Joint Congress of the EANM and WFNMB, Berlin,1998.
7. Polak M., et al. Fetal and neonatal thyroid function in relation to maternal Graves’ disease. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2004; 18:289